Тиреотоксикоз является распространенным состоянием с потенциально разрушительными последствиями для здоровья, которое затрагивает население всего мира. Гормоны щитовидной железы регулируют множество функций, напрямую влияя на липидный, углеводный, белковый и минеральный обмены, параметры гемодинамики и функцию миокарда [1, 2]. При этом, по данным популяционного когортного Роттердамского исследования, высокие уровни свободного тироксина (св.Т4) у лиц среднего и пожилого возраста были связаны с повышенным риском заболеваемости и смертности от атеросклероза независимо от сердечно-сосудистых факторов риска [3]. Эти выводы предполагают, что изменение св.Т4 может быть прогностическим маркером атеросклеротической смертности.
С момента изучения дисфункции эндотелия (ДЭ) накопилось большое количество исследований и опубликовано множество статей, авторы которых рассматривают вопросы изменения эндотелия. Негеномные эффекты гормонов щитовидной железы на кардиомиоциты и системную сосудистую сеть включают активацию натриевых, калиевых и кальциевых мембранных ионных каналов [4], воздействие на митохондриальную мембрану и митохондриогенез, а также участие в сигнальных путях кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов [5]. Гормоны щитовидной железы активируют сигнальные пути фосфатидилинозитол-3-киназы, серин/треониновой-протеинкиназы, вызывая выработку эндотелиального оксида азота и последующее снижение системного сосудистого сопротивления [4]. Гормоны щитовидной железы снижают системное сосудистое сопротивление за счет увеличения продукции оксида азота и увеличения обратного захвата кальция в артериолах, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры [6]. Это снижение системного сосудистого сопротивления также является результатом увеличения тканевого метаболизма и термогенеза, индуцированных гормонами щитовидной железы [7]. Вместе с их прямым инотропным действием оно приводит к увеличению сердечного выброса, что было показано у пациентов с гипертиреозом [8].
При гипертиреозе отмечается повышенный уровень в плазме крови биологически активных медиаторов, принимающих непосредственное участие в гемостазе, фибринолизе, синтезе факторов роста и регуляции тонуса и проницаемости сосудов [3]. Гормоны щитовидной железы могут активировать сосудистый эндотелий и замедлять метаболизм молекул адгезии, тем самым вызывая повышение количества циркулирующих молекул адгезии. Повышающая регуляция молекул адгезии на сосудистых клетках, по-видимому, играет важную роль в нацеливании воспалительного ответа на определенные ткани. Растворимые формы этих молекул адгезии были выявлены при различных заболеваниях, но их клиническое значение до сих пор не определено [9].
Цель исследования. Определить особенности эндотелиальной дисфункции на основании комплексной лабораторно-инструментальной оценки функции сосудистого эндотелия у пациентов с тиреотоксикозом.
Материалы и методы исследования. Были обследованы 58 пациентов с синдромом тиреотоксикоза, вызванным диффузным токсическим зобом, узловым или многоузловым токсическим зобом. Набор исследуемой группы проводился на базах эндокринологического отделения ГУЗ Краевой клинической больницы г. Читы, нефро-эндокринологического отделения ЧУЗ Клинической больницы «РЖД-медицина» г. Читы, в подразделениях ГУЗ «КМЦ г. Читы». Возраст обследуемых лиц составил 42 [34;50] года, доля мужчин 11%. Группа контроля включила 48 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу.
Критерии включения в исследование: пациенты с лабораторно подтвержденным синдромом тиреотоксикоза при диффузном токсическом зобе, узловом/многоузловом токсическом зобе или получающие супрессивную терапию левотироксином не менее 3 месяцев по поводу заболеваний щитовидной железы любой степени выраженности, в возрасте от 18 до 65 лет, подписавшие добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями исключения из исследования явились: отказ пациента от исследования; наличие сахарного диабета 1-го или 2-го типа; заболевания надпочечников или гипофиза; беременность и лактация; обострения хронических заболеваний, острые заболевания; хроническая сердечная недостаточность 3–4 ф.к.; артериальная гипертензия 1–3-й степени; дыхательная недостаточность 2–3-й степени; ХОБЛ; анемии средней и тяжелой степени; геморрагические диатезы; почечная и печеночная недостаточность; онкологические заболевания в настоящее время или в анамнезе; психические и наркологические заболевания, хронический алкоголизм.
Оценку функции эндотелия осуществляли посредством определения эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) с помощью пробы с реактивной гиперемией по методике, описанной D. Celermajer et al. (1992), и определением концентраций sE-селектина, sP-селектина, sICAM-1 и sICAM-2 в сыворотке крови с помощью мультиплексной панели «Bioliegend».
У всех обследуемых лиц определяли содержание тиреотропного гормона (ТТГ), св.Т4, антител к тиреопероксидазе (АТ к ТПО), глюкозы в сыворотке крови. Были изучены следующие показатели липидного обмена: общий холестерин (ХС), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), низкой плотности (ХС ЛПНП), очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и триглицериды (ТГ). Рассчитывали показатель индекса атерогенности по стандартной формуле.
Статистическая обработка материала проводилась в программе SPSS Statistics 21.0. Использовали непараметрические методы статистики. Для количественных признаков проводили сравнение групп с помощью критерия Манна–Уитни. Результаты представлены в виде медианы (Ме), нижнего и верхнего квартилей [25;75]. При анализе качественных признаков проводили определение различий между всеми группами критерием хи-квадрат (χ2), при установлении разницы проводили парное сравнение групп или объединение сходных групп и их сравнение. Поправку Йейтса (для таблиц 2х2) применяли при ожидаемых частотах <10. Значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. В группе пациентов с тиреотоксикозом причиной гипертиреоза были диффузный токсический зоб (56%), узловой или многоузловой токсический зоб (44%). Уровень гормонов в исследуемой группе подтверждал наличие синдрома тиреотоксикоза, в контрольной группе соответствовал эутиреоидным показателям (табл. 1).
Значение глюкозы сыворотки крови натощак не отличалось в исследуемой и контрольной группах и укладывалось в референсный диапазон (табл. 1).
При оценке липидного спектра в исследуемой группе отмечается повышение уровня ТГ на 41% (р=0,002) и ХС ЛПОНП на 40% (р=0,002) по сравнению с контролем. Показатели общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и индекса атерогенности не различались между группами (р>0,05) (табл. 1).
Сывороточные концентрации растворимых форм молекул межклеточной адгезии отличались следующим образом: уровень sICAM-1 в исследуемой группе был на 44% выше, чем в контрольной группе (р=0,0001); концентрации sЕ-селектина, sР-селектина и sICAM-2 значимо не различались (р>0,05) (табл. 1).
Таблица 1
Лабораторная характеристика пациентов в группах, Ме [25;75]
Показатель |
Лица с тиреотоксикозом n = 58 |
Контроль n = 48 |
p |
ТТГ, мкМЕ/мл |
0,03 [0,01;0,1] |
2,01[0,7;3,1] |
р=0,01 |
св.Т4, пмоль/л |
26,8 [20,6;35,6] |
14,1[12,3;16,1] |
р=0,01 |
АТ к ТПО, Ед/мл |
46 [15,8;157] |
10,1[7,2;14,0] |
р=0,01 |
Глюкоза, ммоль/л |
5,1 [4,6;5,4] |
4,9[4,3;5,4] |
р=0,88 |
Общий ХС, ммоль/л |
4,63 [3,89;5,89] |
4,53 [3,86;5,37] |
р=0,47 |
ТГ, ммоль/л |
1,24 [0,98;1,84] |
0,88 [0,68;1,18] |
р=0,002 |
ХС ЛПВП, ммоль/л |
1,16 [0,83;1,34] |
1,21 [1,01;1,55] |
р=0,201 |
ХС ЛПНП, ммоль/л |
2,92 [2,08;4,07] |
2,79 [2,27;3,45] |
р=0,571 |
ХС ЛПОНП, ммоль/л |
0,56 [0,45;0,84] |
0,4 [0,31;0,54] |
р=0,002 |
Индекс атерогенности |
3,1 [2,35;4,95] |
2,84 [1,93;3,34] |
р=0,077 |
sICAM-1, мг/мл |
23,65 [18,08;29,2] |
16,39 [13,89;19,18] |
р=0,0001 |
sICAM-2, мг/мл |
7,35 [5,25;9,03] |
6,41 [5,44;7,5] |
р=0,128 |
sE-селектин, мг/мл |
6,32[4,74;9,19] |
5,64 [4,05;8,44] |
р=0,49 |
sР-селектин, мг/мл |
17,79 [9,49;33,49] |
18,03 [11,61;25,09] |
р=0,885 |
Примечание: р – значимость различий между группами.
У пациентов с тиреотоксикозом наблюдался больший исходный диаметр плечевой артерии – 4,2 [3,8;4,6] мм, в контрольной группе – 3,4 [3,2;3,6] мм (р<0,05). При этом исходный диаметр плечевой артерии в исследуемой группе увеличивается больше, следовательно, гипертиреоз, возможно, напрямую влияет на эндотелий сосудов. Исходная скорость кровотока (V) повышалась пропорционально увеличению диаметра плечевой артерии. Наибольшее значение скорости отмечено в исследуемой группе – 121,65 [112,03;131,27] см/с – и превышало контрольные значения на 53,9% (р<0,05).
В дальнейшем были выделены 2 подгруппы согласно дилатации артерии после реактивной гиперемии (ΔD): прирост на 9% и более от исходного диаметра являлся нормальным, прирост менее 9% расценивался как наличие эндотелиальной дисфункции (ЭД) (табл. 2).
Таблица 2
Типы ЭЗВД в исследуемых группах
Тип ЭЗВД |
Лица с тиреотоксикозом (n=58) |
Контроль (n=48) |
p |
ЭЗВД (ΔD ≥9%) |
18 (31,1%) |
48 (100%) |
р<0,001 |
ЭЗВД (ΔD <9%) |
40 (68,9%) |
0 |
Примечание: р – значимость различий между группами.
При оценке ЭЗВД средняя степень вазодилатации, опосредованной кровотоком, в исследуемой группе была меньше, чем у лиц контрольной группы (ΔD 9,28% [11,38;7,18] р<0,05).
В подгруппе пациентов с тиреотоксикозом и ЭД значение ТТГ было ниже на 88% (р=0,006), а св.Т4 – выше на 65,1% (р=0,002), чем в подгруппе больных без ЭД, что может свидетельствовать о прямом влиянии тиреоидных гормонов на эндотелий сосудов. В группе пациентов с ЭД уровень sICAM-2 был выше на 21% (р=0,04), sE-селектина – на 90% (р<0,0001) и sP-селектина – на 89% (р<0,0001) по сравнению с группой пациентов без ЭД. Это подтверждает, что синдром тиреотоксикоза способствует непосредственному повреждению эндотелия и прогрессированию ЭД (табл. 3).
В группе пациентов с тиреотоксикозом без ЭД отмечено повышение ОХ на 31%, (р=0,045), другие показатели липидного спектра в исследуемых группах значимо не различались (табл. 3).
Таблица 3
Анализ лабораторных показателей в группе тиреотоксикоза в зависимости от наличия эндотелиальной дисфункции, Ме [25;75]
|
ЭД есть (n=40) |
ЭД отсутствует (n=18) |
p |
ТТГ, мкМЕ/мл |
0,03 [0,01;0,04] |
0,25 [0,015;0,3] |
0,006 |
Св.Т4, пмоль/л |
32,2 [21,7;40,7] |
19,5 [13,8;25,9] |
0,002 |
АТ к ТПО, Ед/мл |
51 [21;179,7] |
30,0 [6,0;98,5] |
0,23 |
Глюкоза, ммоль/л |
5,1 [4,6;5,4] |
5,1 [4,6;5,6] |
0,56 |
Общий ХС, ммоль/л |
4,36 [3,73;5,41] |
5,72 [4,19;7,41] |
0,045 |
ТГ, ммоль/л |
1,16 [0,98;1,76] |
1,33[0,91;2,28] |
0,56 |
ХС ЛПВП, ммоль/л |
1,12 [0,81;1,29] |
1,34 [1,03;1,46] |
0,16 |
ХС ЛПНП, ммоль/л |
2,8 [1,97;3,46] |
3,49 [2,63;4,82] |
0,14 |
ХС ЛПОНП, ммоль/л |
0,53 [0,45;0,81] |
0,61 [0,42;1,04] |
0,562 |
Индекс атерогенности |
2,6 [2,19;4,69] |
3,38 [2,35;5,9] |
0,69 |
sE-селектин, мг/мл |
8,41 [5,89;10,23] |
4,41 [2,86;5,68] |
р<0,0001 |
sР-селектин, мг/мл |
23,93 [17,4;37,8] |
8,26 [6,39;9,48] |
р<0,0001 |
sICAM-1, мг/мл |
26,2 [19,12;31,9] |
22,4 [13,9;23,78] |
0,16 |
sICAM-2, мг/мл |
7,78 [5,62;10,1] |
6,41 [3,56;8,01] |
0,04 |
Примечание: р – значимость различий между группами.
Избыток тиреоидных гормонов может быть одной из причин повреждения эндотелиальных клеток. В последние годы существовало мнение, что сосудистые эндотелиальные клетки также являются клетками-мишенями для гормонов щитовидной железы [10], поскольку высокие уровни гормонов щитовидной железы приводят к большой продукции NO эндотелиальными клетками, что играет важную роль в вазодилатации. R.S. Kootte и иные обнаружили, что уровень заболеваемости венозной тромбоэмболией у пациентов с гипертиреозом оказывается высоким в ретроспективном когортном исследовании пациентов с гипертиреозом [11]. Результаты этого исследования согласуются с нашими данными о том, что у пациентов с гипертиреозом присутствует повреждение эндотелия сосудов.
Молекулы адгезии играют центральную роль в межклеточных коммуникациях для окончательной индукции эффективного иммунного ответа. sICAM-1 и sVCAM-1 коэкспрессируются на активированный эндотелий медиаторами воспаления [12]. Ранее сообщалось, что у пациентов с тиреотоксикозом наблюдается снижение физиологических защитных механизмов от повреждения эндотелия, вероятно, вызванное усилением воспаления и окислительного стресса [13]. Таким образом, гормоны щитовидной железы могут активировать сосудистый эндотелий в несвязанных участках и снижать метаболизм молекул адгезии, тем самым вызывая повышение циркулирующих молекул адгезии.
Чтобы оценить потенциальную роль молекул адгезии в патогенезе заболевания щитовидной железы, мы исследовали уровень некоторых из этих молекул адгезии, включая молекулы межклеточной адгезии-1 и 2, Р-селектин и Е-селектин. В нашем исследовании уровень sICAM-1 был выше в группе пациентов с тиреотоксикозом, чем в контрольной группе. Концентрация sICAM-1 в сыворотке тесно коррелировала с уровнями cв.T4 в сыворотке. С. Джубланк и соавт. [14] обнаружили, что тиреотоксикоз был связан с повышением концентрации sICAM-1 в периферической крови. В нашем исследовании аналогичные значения для sICAM-2, sР-селектина и sE-селектина были продемонстрированы в группе пациентов с гипертиреозом и ЭД. Miyazaki et al. [15] в своем исследовании пациентов с болезнью Грейвса обнаружили, что уровни sELAM-1 в сыворотке были повышены, в то время как экспрессия sELAM-1 и sVCAM-1 на эндотелиальных клетках перифолликула щитовидной железы не имела статистической значимости. На основании полученных результатов можно предположить, что повышенные концентрации sICAM-2, sР-селектина и sE-селектина, вызванные тиреотоксикозом, активирует сосудистый эндотелий.
Выводы. У больных с синдромом тиреотоксикоза обнаружены более высокие показатели: sICAM-1 – на 44,3%, ТГ – на 40,9% и ХС ЛПНП – на 40% – по сравнению с контролем. У пациентов с тиреотоксикозом в 68,9% случаев развивается ЭД. Развитие ЭД у пациентов с тиреотоксикозом характеризовалось большей выраженностью данного синдрома (ТТГ ниже в 8,3 раза, свТ4 больше в 1,65 раза), с одновременным повышением уровня молекул межклеточной адгезии sE-селектина в 1,91 раза, sP-селектина в 2,9 раза, sICAM- 2 в 1,21 раза при более низком показателе ОХ в 1,31 раза.
Библиографическая ссылка
Гринь Н.О., Серкин Д.М., Серебрякова О.В. ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С ТИРЕОТОКСИКОЗОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2022. – № 6-1. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=32172 (дата обращения: 01.06.2024).